陕西药品中亚硝胺杂质研究院

用于计算亚硝胺AI限值的MDD通常是药品标签中说明的MDD。如果无法使用本节所述的方法确定AI限值，FDA建议使用26.5 ng/天作为AI限值。FDA推荐的AI限值是对应于单个亚硝胺杂质的，只适用于药品含有单一亚硝胺的情况。FDA建议，当发现一种以上的亚硝胺时，亚硝胺的总限量不应超过药品中毒性较强亚硝胺推荐的AI限量。FDA还认识到，如果个别亚硝胺的AI限值差异很大，那么将总亚硝胺限值建立在毒性较强亚硝胺限值上可能不切实际，另一种方法可能是合适的。当药品中存在多种亚硝胺杂质（例如，小分子亚硝胺和NDSRI）时，可以使用另一种灵活的AI限值方法来制定规范。山东大学淄博生物医药研究院拥有180余人的专职技术服务与研发团队，其中硕士学位以上人员65%以上。陕西药品中亚硝胺杂质研究院

自2018年以来，FDA一直在调查某些药品中亚硝胺杂质的存在情况。在血管紧张素受体、阻滞剂、组胺‑2阻滞剂 （雷尼替丁和尼扎替丁）、抗糖尿病药物（二甲双胍和西他列汀）、（利福平和利福喷丁）和戒烟药物 （伐尼克兰）中发现了亚硝胺杂质。FDA继续了解各类药品中亚硝胺杂质的存在情况，并与制造商和申请人合作评估其产品并确定适当的措施。由于亚硝胺杂质问题不只限于美国药品供应，FDA和其他监管机构已合作共享某些信息，协调检查工作，交流有效的分析方法来检测和识别各种亚硝胺杂质，并制定快速解决方案以确保药品供应的安全和质量。湖南小分子亚硝胺杂质控制山东大学淄博生物医药研究院活力有冲劲，志同道合，开放平等。

叔胺的风险是存在仲胺前体或降解产生仲胺，仲胺随后与亚硝化物质反应，如辅料中的亚硝酸盐或药品中的其他亚硝酸盐来源。含有官能团的原料药，如酰胺，在制造和储存过程中可能会发生水解降解以产生仲胺，也可能被认为有形成NDSRI的风险。季胺形成亚硝胺的风险甚至低于叔胺。例如，对于含有相同水平、相同类型的亚硝胺的药品，MDD为2000mg的通常比200mg的具有更大的风险。同样，如果两种产品的亚硝胺水平相当，则只用于短期使用的药品（例如，为期7天的疗程）的风险低于用于长期使用的药品。

确定特定亚硝胺AI限值的其他方法可以基于数据库和文献搜索，以获取可用的致ai性和细菌诱变性数据，或使用特定化合物进行体内和/或体外测试。如果科学上合理，也可以使用具有强大致ai性数据的结构相似替代品的交叉分析。RAIL指南中描述了这些方法。这些方法可用于测定NDSRI和小分子亚硝胺杂质的AI。原料药可能含有低水平的NDSRI，这是由于与某些制造过程中产生的试剂或亚硝化物质反应造成的。与含有仲胺的原料药相比，含有叔胺官能团的原料药具有较低的亚硝胺形成风险，因为叔胺的反应活性通常较低。研究院生物技术研发与服务平台可开展多肽和蛋白药物的基因克隆与表达研究、蛋白质化学修饰等研究工作。

欧洲药品管理局和加拿大卫生部已经认识到，药品中AI限值的10%或以下水平是省略制定规范的理由。请参阅EMA/409815/2020 Rev.16 7（2023年7月）和加拿大卫生部的“药品中亚硝胺杂质指南”（2024年3月）。如果确认性测试表明亚硝胺水平超过推荐的AI限值的10%，但在推荐的AI限制范围内，则应在放行和稳定性规范中建立亚硝胺控制。对于已批准的药品，该信息应在30天内作为补充提交。如果确认性测试表明亚硝胺水平超过推荐的AI限值，则制造商和申请人应对配方、制造工艺或包装进行更改，以确保亚硝胺含量保持在推荐的AI限制范围内。山东大学淄博生物医药研究院愿做中国前瞻的医药产业技术研发服务与转化孵化平台。山东预防药品中NDSRI的形成

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风险评估应包括与API制造商合作，以帮助识别API合成条件或API制造商的其他工艺条件，这些条件会使药品面临亚硝胺杂质的风险。风险评估还应包括对可能在药品制造或储存过程中引入亚硝胺形成风险的任何途径（例如降解和亚硝胺前体杂质，如二甲胺或其他仲胺前体）的评估。如果适当的风险评估确定不存在亚硝胺杂质的可能性，则不需要采取进一步行动。如果确定药品中存在亚硝胺风险，应使用灵敏且经过适当验证的方法对批次进行确认性测试。如果检测到亚硝胺杂质，制造商和申请人应调查根本原因，并对制造过程进行更改，以防止或减少亚硝胺的杂质，从而确保亚硝胺水平保持在相应的推荐AI限值内。陕西药品中亚硝胺杂质研究院